Deteriorarea ADN-ului la bătrânețe crește expresia ACE2 și riscul de infecție cu SARS-CoV-2

O stire celulă îmbătrânită raportează că capacitatea de reparare a acidului dezoxiribonucleic (ADN) afectată la vârstnici mărește expresia receptorului enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) care este utilizat de coronavirus 2 al sindromului respirator acut sever (SARS-CoV-2) pentru a pătrunde în celule.

Studiu: Daunele ADN contribuie la diferențele legate de vârstă în infecția cu SARS-CoV-2. Credit imagine: Rost9 / Shutterstock.com

Tapet

SARS-CoV-2, care este agentul cauzal al bolii coronavirus 2019 (COVID-19), a infectat peste 632 de milioane de oameni din întreaga lume și a adus peste 6,58 milioane de vieți până în prezent. De la începutul pandemiei de COVID-19, infecția cu SARS-CoV-2 continuă să afecteze în mod disproporționat persoanele în vârstă, care au șanse mai mari de a prezenta simptome severe și de a muri din cauza acestei boli.

S-a descoperit că mai mulți factori precipită disparitatea ca răspuns la infecția cu SARS-CoV-2 la vârstnici. Acestea includ diferențele de susceptibilitate virală între tipurile de celule, prezența comorbidităților, precum și răspunsurile imune diferite și abilitățile indivizilor de a lupta împotriva infecțiilor.

Acumularea de deteriorare a ADN-ului legată de vârstă este o caracteristică inerentă a îmbătrânirii. În plus, există dovezi ample că unele viruși cu acid ribonucleic (ARN), cum ar fi SARS-CoV-2, pot provoca daune semnificative ADN-ului prin activarea răspunsului la deteriorarea ADN (DDR). Combinația acestor factori facilitează replicarea virală și atenuează răspunsul imunologic al gazdei.

Deteriorarea ADN-ului nu accelerează neapărat îmbătrânirea umană; cu toate acestea, mai multe boli care duc la îmbătrânirea prematură sunt asociate cu o acumulare crescută de leziuni ADN din cauza mutațiilor genetice care afectează păstrarea integrității genomice.

Despre studiu

În studiul actual, cercetătorii investighează dacă suprimarea DDR sau îmbunătățirea abilităților de reparare a ADN-ului la oameni pot reduce încărcătura virală și daunele tisulare cauzate de infecția cu SARS-CoV. -2.

În acest experiment, celulele Calu-3-Rluc, care sunt celule Calu-3 care exprimă Renilla-luciferaza, au fost supuse la radiații gamma ionizante (IR) pentru a induce deteriorarea ADN-ului. În zile diferite după IR, celulele au fost infectate cu un lentivirus pseudotipizat cu proteina spike (S) a SARS-CoV-2, SARS-CoV, coronavirusul sindromului respirator din Orientul Mijlociu (MERS-CoV) sau proteina G a virusului stomatitei veziculoase (VSV). .

Gena luciferază de licurici (Fluc) a fost inserată în acest pseudovirus și intrarea sa a fost evaluată la trei zile după infectarea cu virus folosind un test de activitate a luciferazei. Celulele Caco-2-Rluc au fost tratate cu inhibitori DDR cafeină, KU55933 sau VE-822 pentru a determina specificitatea funcției de deteriorare a ADN-ului la intrarea virală. Rolul c-Jun în intrarea virală indusă de deteriorarea ADN-ului a fost apoi investigat.

Celulele Calu-3-sgTERC au fost generate de ștergerea mediată de CRISPR-Cas9 a genei TERC, care codifică un șablon de ARN pentru replicarea telomerilor de către telomerază. Pentru a studia efectul deteriorării ADN-ului Trăicercetătorii au administrat IR la șoareci tineri în vârstă de opt săptămâni și VE-822 la șoareci mai în vârstă de 12 luni.

Dovezile clinice pentru rolul DDR la vârstnici legate de infecția cu SARS-CoV-2 au fost făcute prin examinarea expresiei ACE2, a histonei fosforilate 2AX (γH2AX) și a anticorpilor pc-Jun în țesutul sănătos al intestinului subțire uman. Aceste țesuturi au fost izolate de la pacienții în vârstă, iar țesuturile au fost extrase din cancere de stomac sau de colon drept de la pacienți mai tineri.

Pentru a contracara vulnerabilitatea crescută a celulelor afectate de ADN la infecția cu SARS-CoV-2, cercetătorii au tratat celulele cu mononucleotidă de nicotinamidă (NMN) și MDL-800, acesta din urmă îmbunătățind stabilitatea genomică, pentru a promova repararea ADN-ului.

Rezultatele studiului

Nivelurile de expresie ale ACE2 și SARS-CoV-2 au fost crescute prin acumularea de deteriorare a ADN-ului legată de vârstă prin reglarea c-Jun. Leziunile ADN facilitează infectarea cu SARS-CoV-2; prin urmare, inhibarea DDR reduce impactul acesteia. Leziunile ADN au suprimat expresia ACE2, precum și cea a c-Jun. in vitro și Trăi infestări virale în celulele gazdă, la inhibarea căii DDR.

Sarcina virală SARS-CoV-2 și afectarea plămânilor pot fi reduse prin inhibarea DDR a procesului de îmbătrânire. Celulele care găzduiesc receptori ACE2 (ACE2+) exprimă semnificativ mai mult c-Jun decât celulele ACE2-.

Baza de date de interacțiune a căilor (PID) a dezvăluit că căile de semnalizare a proteinei activatoare 1 (AP-1) și a factorului de transcripție activator 2 (ATF2) au fost semnificativ îmbogățite între 73 de gene supraregulate în 2 celule de păr ACE2+. Aceste căi sunt adesea activate de deteriorarea ADN-ului, în care c-Jun joacă un rol important în transmiterea semnalului. Aceste rezultate au stabilit o corelație clinică între deteriorarea ADN-ului, expresia c-Jun și ACE2 în țesuturile umane.

Infecția cu SARS-CoV-2 și afectarea plămânilor pot fi îmbunătățite prin tratament suplimentar cu NMN. Trăi. Astfel, terapia NMN pentru tratamentul COVID-19 poate oferi o nouă abordare, în special în îngrijirea vârstnicilor.

Este puțin probabil ca NMN să repare deteriorarea ADN-ului cauzată de telomerii deteriorați sau de alte modificări persistente ale ADN-ului care protejează celulele senescente de transformarea malignă. NMN, în combinație cu medicamente senolitice, poate fi propus să inhibe SARS-CoV-2 și să reducă severitatea COVID-19.

Add Comment